【益生菌】植物乳植桿菌grx16與非酒精性脂肪肝(NAFLD)：健康新選擇

在之前，重磅！丨專利植物乳桿菌grx16阻斷碳水有料！的文章中，我們主要展現(xiàn)了植物乳植桿菌grx16能夠在腸道抑制淀粉或麥芽糖水解為葡萄糖等，來阻斷人體對(duì)碳水化合物的吸收這方面的顯著優(yōu)勢(shì)。

這次我們將從非酒精性脂肪肝這方面，來探索植物乳植桿菌grx16的另一潛在方向。

什么是非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)，是遺傳易感個(gè)體由于營養(yǎng)過剩和胰島素抵抗引起的慢性進(jìn)展性肝病，即是一種在肝臟中積累了過多脂肪的疾病，與過度攝入脂肪、糖分及缺乏體力活動(dòng)有關(guān)^[1-2]。

與酒精性脂肪性肝病人群不同的是，非酒精性脂肪性肝病人群是指在沒有顯著飲酒的情況下，肝臟內(nèi)脂肪積聚超過5%至10%而引起的肝臟損傷，隨著肥胖和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM) 的流行，全球 NAFLD 患病率和發(fā)病率不斷增高，據(jù)估計(jì)全球有大約25%的人口受到NAFLD的影響，尤以我國較為嚴(yán)重^[3]。NAFLD最初可能沒有明顯的癥狀，但隨著病情進(jìn)展，可能出現(xiàn)疲勞、腹痛、體重增加、脾腫大等癥狀。更嚴(yán)重的情況下，NAFLD還可能進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌。

如何預(yù)防和管理非酒精性脂肪性肝病

看到這里，莫名也會(huì)擔(dān)心起來，愛喝酒的人可能會(huì)有酒精性脂肪肝病，那不愛喝酒的怎么也會(huì)有這種肝損傷的疾病呢，我們應(yīng)該怎么預(yù)防和管理NAFLD呢？

迄今為止，除了改變生活方式，包括健康飲食、適度運(yùn)動(dòng)以及保持健康體重；增加蔬果、全谷物和優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的攝入；減少高糖、高脂肪食品的攝入；避免過度飲酒外，改善NAFLD尚無明確的藥物治療方法，因此，找到有效、快捷的干預(yù)措施迫在眉睫。

但隨著人們對(duì)腸道微生態(tài)在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的重要作用的認(rèn)識(shí)，研究顯示，益生菌在改善肝臟健康方面展現(xiàn)出良好的潛力，益生菌防治非酒精性肝病的研究也隨之增多。

圖片來源：中國知網(wǎng)

益生菌對(duì)非酒精性脂肪肝，主要從以下幾個(gè)方面起作用：

①改善腸道微生態(tài)
益生菌能夠調(diào)節(jié)腸道內(nèi)的有益菌群，抑制有害菌的生長，改善腸道微生態(tài)，從而影響肝臟健康。

②降低肝臟脂肪積聚
研究表明，某些益生菌菌株可以降低肝臟內(nèi)的脂肪積聚，減輕脂肪肝的程度。

③改善胰島素敏感性
益生菌有助于改善胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，進(jìn)而減輕脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)。

④抗炎作用
益生菌可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，幫助保護(hù)肝細(xì)胞。

植物乳植桿菌grx16與非酒精性脂肪肝(NAFLD)

揚(yáng)州大學(xué)顧瑞霞教授科研團(tuán)隊(duì)對(duì)從廣西巴馬長壽人群腸道中分離的植物乳植桿菌grx16進(jìn)行了新的研究，并于2023年在期刊《International Journal of Dairy Technology》發(fā)表了《Positive effect of Limosilactobacillus plantarum grx16 on nonalcoholic fatty liver disease in rats/植物乳植桿菌grx 16對(duì)大鼠非酒精性脂肪性肝病的積極作用》，接下來將對(duì)這篇文章進(jìn)行一下解讀^[4]：

圖 1: Positive effect of Limosilactobacillus plantarum grx16 on nonalcoholic fatty liver disease in rats 圖片來源：學(xué)術(shù)期刊

一、前言介紹

非酒精性脂肪肝（NAFLD）成為一個(gè)世界上重大的公共衛(wèi)生問題。目前，一個(gè)被廣泛接受的NAFLD機(jī)制理論是“二次打擊”學(xué)說，即 a、在肥胖和胰島素抵抗發(fā)作后，脂解增強(qiáng)增加了肝臟中的脂質(zhì)沉積； b、脂肪組織的擴(kuò)張導(dǎo)致炎癥因子（如腫瘤壞死因子-α[TNF-α]）的釋放增加，從而加重肝臟炎癥，促進(jìn)機(jī)體中的胰島素抵抗；c、脂肪組織分泌的脂肪因子（如脂聯(lián)素和瘦素）都對(duì)NAFLD的發(fā)展有影響。

目前對(duì)非酒精性脂肪肝（NAFLD）的應(yīng)對(duì)方案，飲食控制和增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)是治療NAFLD的首選，胰島素增敏劑、降脂藥物和一些消化酶抑制劑已經(jīng)用于治療NAFLD，手術(shù)干預(yù)措施，如減肥手術(shù)也是可行的，但當(dāng)前應(yīng)對(duì)方案的共性就是同質(zhì)化嚴(yán)重，且效果不明顯。

而當(dāng)前益生菌的解決方案 a、益生菌對(duì)腸道菌群和脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)及其抗炎作用是目前研究的熱點(diǎn)。 b、益生菌有自己的酶系統(tǒng)，如淀粉酶（AMS）和脂肪酶（LPS），可以參與各種代謝活動(dòng)，它們有作為消化酶抑制劑的潛力。然而，益生菌對(duì)NAFLD大鼠消化酶的抑制作用的相關(guān)研究很少。

在之前的體外研究中，我們發(fā)現(xiàn)植物乳植桿菌grx16具有較強(qiáng)的抗氧化活性，并具有緩解NAFLD的潛力。于是就研究了植物乳植桿菌grx16對(duì)大鼠NAFLD的有益作用，特別是其作為消化酶抑制劑緩解NAFLD的作用。

二、主要內(nèi)容

大鼠試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)：

1、共選取21只5周齡雄性Wistar大鼠，均購自中國江蘇揚(yáng)州大學(xué)比較醫(yī)學(xué)中心。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)經(jīng)疾病預(yù)防控制中心動(dòng)物護(hù)理委員會(huì)批準(zhǔn)（中國江蘇??；No. 202103262,2021-03-05）。

2、NAFLD模型：適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，將大鼠分為正常對(duì)照組（NC）、模型對(duì)照組（MC）和植物乳植桿菌grx16治療組三組。

3、在前4周，所有大鼠均僅喂食，不灌胃。NC組飼喂低脂飲食（面粉20%，米粉10%，玉米20%，鼓皮26%，大豆材料20%，魚粉2%，骨粉2%，165千卡/100克），另外兩組飼喂高脂飲食（10%豬油，10%蛋粉，1%膽固醇和0.2%膽鹽，78.8%低脂飲食，370千卡/100克）。

4、最后4周飼糧不變，NC組和MC組灌胃生理鹽水（1 mL/100 g大鼠體重），grx16灌胃植物乳植桿菌grx16懸液（1 mL/100 g大鼠體重，1×10⁹ cfu/mL）。所有的老鼠都可以自由獲得食物和水，每天記錄每一組老鼠的食物攝入量，每天記錄各組大鼠的進(jìn)食量，每周稱一次體重。

5、所有的大鼠在第8周結(jié)束時(shí)被實(shí)施安樂死，取大鼠血液、肝臟、脂肪組織及十二指腸內(nèi)容物進(jìn)行后續(xù)研究。

三、主要結(jié)果

1、植物乳植桿菌grx16對(duì)大鼠NAFLD的影響

圖2：植物乳植桿菌grx16對(duì)大鼠非酒精性脂肪肝的影響。(a)轉(zhuǎn)氨酶，(b)肝臟脂質(zhì)積聚，(c)肝臟病理觀察(×200)。*表示組間顯著差異(P < 0.05)，**表示組間顯著差異(P < 0.01)，***表示組間顯著差異(P < 0.001)，而****表示組間顯著差異(P < 0.0001)。

植物乳植桿菌grx16干預(yù)后，grx16組大鼠血清AST、ALT、肝TC、TG較MC組明顯降低(P < 0.05，圖2a，b）。MC組大鼠肝臟肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)嚴(yán)重受損，細(xì)胞間隙不清，脂肪堆積明顯，并觀察到大量肝脂肪空洞，與MC組大鼠相比，經(jīng)植物乳植桿菌grx16干預(yù)后，大鼠肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)更完整，邊界更清晰，脂肪空泡減少。這更類似于NC中的大鼠的情況（圖2c）。

2、植物乳植桿菌grx16對(duì)大鼠肥胖和胰島素抵抗的影響

圖3：植物乳植桿菌grx16對(duì)大鼠肥胖和胰島素抵抗的影響。(a)體重，(b)食物攝入量，(c)胰島素抵抗。*表示組間顯著差異(P < 0.05)，**表示組間顯著差異(P < 0.01)，***表示a組間顯著差異(P < 0.001)，而****表示組間顯著差異(P < 0.0001)。

植物乳植桿菌grx16干預(yù)后，grx16組大鼠的最終體重較MC大鼠明顯降低（P < 0.0001），與NC組大鼠無顯著差異（圖3a）。與MC組大鼠相比，植物乳植桿菌grx16干預(yù)后，INS（胰島素）和HOMA-IR（胰島素抵抗）指數(shù)顯著下降（P < 0.05），GLP-1（胰高血糖素樣肽-1，屬于腸促胰素）指數(shù)顯著升高（P < 0.05；圖3c）。

3、植物乳植桿菌grx16對(duì)大鼠腸道消化酶的影響

圖4：植物乳植桿菌grx16對(duì)大鼠腸道消化酶的影響。*表示組間顯著差異(P < 0.05)，**表示組間顯著差異(P < 0.01)，***表示組間顯著差異(P < 0.001)。

經(jīng)植物乳植桿菌grx16干預(yù)后，與MC組大鼠相比，腸道AMS（淀粉酶）和LPS（脂肪酶）的活動(dòng)顯著降低（P < 0.01），而腸道TPS（胰蛋白酶）的活動(dòng)顯著增加（P < 0.01）。

4、植物乳植桿菌grx16對(duì)大鼠脂肪因子和炎癥反應(yīng)的影響

圖5：植物乳植桿菌grx16對(duì)大鼠脂肪因子和炎癥反應(yīng)的影響。(圖5a)脂肪因子，(圖5b)炎癥反應(yīng)。*表示組間顯著差異(P < 0.05)，**表示組間顯著差異(P < 0.01)，***表示組間顯著差異(P < 0.001)，而****表示組間顯著差異(P < 0.0001)。

與MC組大鼠相比，植物乳植桿菌grx16干預(yù)僅顯著降低了脂肪中TNF- α（腫瘤壞死因子）的含量（P < 0.01），而對(duì)脂肪中的LEP（瘦素）和ADPN（脂聯(lián)素）無顯著影響(P > 0.05; 圖5 a)。與MC組大鼠相比，植物乳植桿菌grx16干預(yù)顯著降低了血清中TNF-α、IL-6（白細(xì)胞介素-6）和NF-κB（核因子-kB）的含量 (P < 0.05，圖5b)。

5、植物乳植桿菌grx16對(duì)大鼠肝臟脂質(zhì)過氧化作用的影響

圖6：植物乳植桿菌grx16對(duì)大鼠肝臟脂質(zhì)過氧化的影響。*表示組間顯著差異(P < 0.05)，**表示組間顯著差異(P < 0.01)，***表示組間顯著差異(P < 0.001)，以及****表示組間差異顯著(P < 0.0001)。

與MC組大鼠相比，植物乳植桿菌grx16干預(yù)顯著降低了NO（一氧化氮自由基）和MDA（丙二醛）的含量（P < 0.01），而對(duì)SOD（超氧化物歧化酶）和GSH-Px（谷胱甘肽過氧化物酶）的活性無顯著影響（P > 0.05)。

四、結(jié)論

植物乳植桿菌grx16對(duì)腸道AMS（淀粉酶）和LPS（脂肪酶）的抑制作用是其緩解NAFLD的重要途徑。

                                                     作用途徑：                                                 

植物乳桿菌grx16通過抑制腸道AMS和LPS的活性

↓

抑制消化吸收階段對(duì)淀粉和TG的吸收

↓

減輕胰島素抵抗，減少機(jī)體脂質(zhì)積累

↓

減輕大鼠NAFLD

但植物乳植桿菌grx16對(duì)腸道AMS和LPS抑制作用的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，植物乳植桿菌grx16僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面對(duì)NAFLD起到一定的積極作用，未來可能需要在人體臨床試驗(yàn)方面做進(jìn)一步的研究，敬請(qǐng)期待！

益生菌作為一種天然的健康補(bǔ)充品，對(duì)非酒精性脂肪肝的改善具有積極作用。

通過合理選擇和使用益生菌，結(jié)合健康的生活方式，我們可以更好地維護(hù)肝臟健康，遠(yuǎn)離脂肪肝的困擾。

關(guān)注自身的健康，從今天開始，給肝臟一個(gè)新的開始！

[1] 范建高,徐小元,南月敏,等. 代謝相關(guān)(非酒精性)脂肪性肝病防治指南(2024年版) [J]. 實(shí)用肝臟病雜志, 2024, 27 (04): 494-510.

[2] Rinella ME,Neuschwander-Tetri BA,Siddiqui MS,et al.AASLD practice guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology,2023,77(5):1797-1835.DOI:10.1097/HEP.0000000000000323.

[3] Lou TW,Yang RX,Fan JG.The global burden of fatty liver disease:the major impact of China[J].Hepatobiliary Surg Nutr,2024,13(1):119-123.DOI:10.21037/hbsn-23-556.

[4] Qu, H., Zhang, L., Liu, X., Liu, Y., Mao, K., Shen, G., Wa, Y., Chen, D., Huang, Y., Chen, X. and Gu, R. (2023), Positive effect of Limosilactobacillus plantarum grx16 on nonalcoholic fatty liver disease in rats. Int J Dairy Technol, 76: 710-716. https://doi.org/10.1111/1471-0307.12956